Metilmercurio e Vaccini al Thimerosal

Comparison of Blood and Brain Mercury Levels in Infant Monkeys Exposed to Methylmercury or Vaccines Containing Thimerosal

Tra la cinetica del mercurio a seguito di somministrazione orale di metil-mercurio e quella a seguito di iniezione intra-muscolare di vaccini contenenti thimerosal, esistono differenze e somiglianze degne di nota . Il tasso di assorbimento ed il volume di distribuzione iniziale della quantità di Hg totale sembrano essere simili nel thimerosal intramuscolare e nel MeHg orale. Ciò significa, approssimativamente, picchi uguali di livelli di Hg totale nel sangue a seguito di una singola esposizione a MeHg o thimerosal, o a seguito di esposizioni episodiche che abbiano un intervallo maggiore di quattro emi-vite di eliminazione (cioè, >80 giorni per MeHg o >28 giorni per il thimerosal).

Studi condotti su neonati umani, prematuri e a termine, hanno riscontrato risultati simili (Stajich e coll., 2000). Neonati che avevano ricevuto 12.5 ug di mercurio da un singolo vaccino per l’epatite b, presentavano livelli di mercurio nel sangue dopo 48-72 ore conformi a quanto ci si sarebbe atteso dopo una uguale dose di MeHg.

Mentre il volume di distribuzione iniziale di Hg totale è simile nei due gruppi, un declino esponenziale bi-fasico della quantità totale di Hg nel sangue è osservato solo in seguito ad iniezioni intramuscolari di thimerosal. Ciò suggerisce che la distribuzione e la localizzazione nei tessuti continuano nel tempo. E’ pertinente notare che il gradiente di concentrazione reni-sangue del Hg totale è molto più elevato nei neonati esposti a thimerosal che in quelli esposti a MeHg (media±Errore Standard 95.1±10

contro 5.8±0.6). La seconda, più lenta fase di eliminazione potrebbe anche significare la graduale bio-trasformazione dell’etil-mercurio (che si suppone sia la principale forma organica di Hg dopo la somministrazione di thimerosal) in metaboliti contenenti Hg, che hanno una diversa distribuzione nei tessuti o che vengono eliminati più lentamente. La questione andrebbe affrontata con ulteriori indagini sulla disposizione finale del mercurio derivato dal thimerosal.

Il Hg totale proveniente da thimerosal intramuscolare, viene eliminato dal neonato Macaca fascicularis molto più velocemente del MeHg. L’emi-vita di deflusso del Hg totale nel sangue, a seguito di iniezione intramuscolare di vaccino con thimerosal, è molto più breve dell’emi-vita del MeHg (6.9 giorni contro 19.1). Questi risultati appoggiano la conclusione precedente di Magos (2003), che il mercurio viene eliminato dal corpo più velocemente dopo la somministrazione di etil-mercurio, rispetto a quanto avviene con la somministrazione di MeHg. Ancora più interessante, l’emi-vita di deflusso del Hg nel sangue dei macachi esposti a thimerosal è notevolmente simile all’emi-vita di mercurio nel sangue riscontrata nei neonati umani in seguito a iniezione di vaccini contenenti thimerosal, 7 giorni circa, riportata da Pichichero e coll. (2002). Una conseguenza importante della differenza nei valori di emi-vita nel sangue è la notevole accumulazione di Hg nel sangue durante ripetute esposizioni al MeHg. Mentre non c’era differenza nella concentrazione iniziale di Hg nel sangue (a 2 giorni dalla prima dose) tra il gruppo esposto a MeHg e quello esposto a thimerosal, dopo la quarta dose il picco di concentrazione di Hg nel sangue dei neonati esposti a MeHg saliva a livelli quasi 3 volte superiori a quelli dei neonati esposti a thimerosal.

Inoltre, il valore totale del Hg eliminato dal sangue è 5.4 volte più alto in seguito all’esposizione tramite thimerosal intra-muscolare che a quella tramite MeHg orale. Ciò significa che, per un livello equivalente di esposizione cronica, l’area sotto la curva (AUC) della concentrazione totale di mercurio nel sangue dei neonati che ricevono ripetute iniezioni intramuscolari di vaccini contenenti thimerosal sarà significativamente più bassa che nei neonati con esposizione cronica orale a MeHg.

Nei neonati esposti a thimerosal è stata riscontrata una concentrazione assai minore di Hg totale nel cervello, rispetto ai neonati esposti a MeHg, cioè valori 3-4 volte minori a parità di esposizione al Hg. Inoltre, il Hg totale viene eliminato dal cervello molto più rapidamente in seguito ad esposizione a thimerosal che in seguito ad esposizione a MeHg (24 giorni, contro 60). Sembra che la differenza nell’esposizione del cervello a Hg tra il gruppo esposto a thimerosal e quello esposto a MeHg, sia in gran parte dovuta alle rispettive differenze nella cinetica della disposizione nell’organismo. Il tasso medio di scomposizione del Hg totale tra cervello e sangue nel gruppo esposto a thimerosal era leggermente più alto di quello riscontrato nel gruppo esposto a metil-mercurio (3.5±0.5 contro 2.5±0.6, t-test, p=0.11). Di conseguenza, il tasso di concentrazione del mercurio cervello/sangue stabilito per il MeHg, sottovaluterà la quantità di mercurio presente nel cervello in seguito ad esposizione a thimerosal.

La notevole differenza nell’emi-vita di Hg nel sangue, rispetto a quella nel cervello (6.9 giorni contro 24 giorni), nei neonati esposti a thimerosal, indica che i livelli di Hg nel sangue non rappresentano un buon indicatore del rischio di effetti negativi sul cervello, particolarmente quando i livelli nel sangue cambiano con rapidità, come accade in seguito alle vaccinazioni. Nel presente studio, le concentrazioni riscontrate nel sangue dei macachi neonati esposti al thimerosal sono conformi alla gamma di valori riportati per i neonati umani in seguito a vaccinazioni (Stajich e coll. 2000). I dati del presente studio suggeriscono che, mentre si ha minima accumulazione di Hg nel sangue nel tempo a seguito di ripetute vaccinazioni, ci sarà invece accumulazione di Hg nel cervello dei neonati. Di conseguenza, le conclusioni sulla sicurezza del thimerosal nei neonati umani, basate sui dati relativi all’eliminazione di Hg dal sangue, potrebbero non essere valide, data l’emi-vita significativamente più lenta del Hg nel cervello, come osservato nei neonati macachi.

Abbiamo riscontrato una proporzione molto più alta di Hg inorganico nel cervello dei neonati esposti a thimerosal, rispetto a quelli esposti a MeHg (sino al 71% nei primi, contro il 10% dei secondi). Concentrazioni assolute di Hg inorganico nel cervello dei neonati esposti a thimerosal erano circa il doppio di quelle riscontrate nei neonati esposti a MeHg. Fatto interessante, la frazione inorganica presente nei reni della medesima coorte di neonati era anche significativamente maggiore a seguito di esposizione tramite thimerosal intra-muscolare che a seguito di esposizione tramite assunzione orale di MeHg (0.71±0.04 contro 0.40±0.03). Ciò suggerisce che la dealchilazione dell’ etil-mercurio sia molto più estesa di quella del MeHg.

Rapporti precedenti hanno riferito come la dealchilazione del mercurio sia un processo di detossificazione che aiuta a proteggere il Sistema Nervoso Centrale (Magos e coll. 1985; Magos 2003).

Questi rapporti sono in gran parte fondati su studi di istologia ed istochimica su roditori adulti esposti a mercurio per un breve periodo di tempo. I risultati di questi studi indicavano che il danno al cervelletto era osservato solo in animali trattati con MeHg, che avevano livelli molto più bassi di mercurio inorganico nel sangue, rispetto ad animali trattati in modo comparabile con etil-mercurio. Inoltre, i risultati non indicavano la presenza di depositi di mercurio inorganico nell’area in cui era localizzato il danno cerebrale (strato granulare). In antitesi, studi precedenti, condotti su scimmie adulte Macaca fascicularis esposte a dosi croniche di MeHg, hanno indicato che la demetilazione del mercurio nel cervello a seguito di esposizione a MeHg, avviene nel corso di un lungo periodo di tempo e che non si tratta di un processo di detossificazione (Vahter e coll. 1994, 1995; Charleston e coll. 1994, 1995, 1996).

I risultati ottenuti in questi studi indicavano che, a 6 mesi dalla cessazione dell’esposizione a MeHg, venivano riscontrate nel cervello concentrazioni maggiori di Hg inorganico, mentre il Hg organico era stato eliminato dal cervello. Il valore atteso dell’emi-vita del Hg organico nel cervello di queste scimmie adulte era uniforme nelle varie regioni del cervello, circa 37 giorni (simile al valore dell’emi-vita nel cervello riscontrato nelle scimmie neonate utilizzate per il presente studio).

Il valore atteso dell’emi-vita del Hg inorganico nel cervello, nella stessa coorte di adulti, presentava notevole variazione tra alcune regioni del cervello, da 227 a 540 giorni. In altre regioni, le concentrazioni di Hg inorganico restavano eguali (talamo) o raddoppiavano (pituitaria) a 6 mesi dalla fine dell’esposizione a MeHg (Vahter e coll. 1994, 1995).

Studi stereologici ed autometallografici sul cervello di queste scimmie adulte hanno rivelato che la persistenza di Hg inorganico nel cervello era associata ad un aumento significativo nel numero di microglia presenti nel cervello, mentre il numero di astrociti diminuiva.

Da notare che questi effetti furono osservati 6 mesi dopo la fine dell’esposizione a metil-mercurio, quando le concentrazioni di Hg inorganico erano ai massimi livelli, o in animali esposti unicamente a Hg inorganico (Charleston e colleghi, 1994, 1995, 1996). Gli effetti sui macachi adulti erano associati a livelli di Hg inorganico nel cervello circa 5 volte superiori a quelli riscontrati nel presente gruppo di macachi neonati. Gli effetti a lungo termine (più di 6 mesi) del Hg inorganico nel cervello non sono stati esaminati. Inoltre, non è noto se simili effetti siano osservabili a livelli più bassi nel cervello in via di sviluppo.

E’ importante notare che un recente studio ha dimostrato l’esistenza di un “processo attivo neuroinfiammatorio” nel cervello di pazienti autistici, inclusa una marcata attivazione di microglia (Vargas e coll. 2005).

Nel 1999, l’Accademia Americana di Pediatria e il Servizio di Sanità Pubblica emisero un comunicato congiunto che esortava “tutti gli enti governativi ad attivarsi rapidamente al fine di ridurre l’esposizione dei bambini al mercurio, da qualunque fonte”. Nell’ambito di questa operazione, il comunicato raccomandava che il thimerosal venisse rimosso dai vaccini al più presto possibile (American Academy of Pediatrics 1999). Tra il 1999 e il 2001, venne resa disponibile negli USA una formulazione priva di thimerosal per i vaccini usualmente raccomandati per bambini fino a 6 anni di età (CDC 2001). Tuttavia, in altri Paesi nei quali le fiale multi-dose sone utilizzate, per difendere i programmi di vaccinazione dell’infanzia e il controllo delle malattie prevenibili, l’esposizione al thimerosal attraverso vaccini pediatrici è ancora in atto (Knezdvic et al. 2004).

Studi recenti hanno suggerito l’esistenza di un legame diretto tra l’utilizzo di vaccini contenenti thimerosal ed il significativo aumento del numero di bambini ai quali viene diagnosticato l’ autismo, un disordine dello sviluppo grave e diffuso (per un analisi, vedi IOM 2001).

Una prima revisione della sicurezza dei vaccini condotta dall’ Istituto di Medicina (IOM) stabilì che non esistevano prove sufficienti per esprimere un’opinione in merito alla relazione tra l’esposizione a etil-mercurio e i disordini dello sviluppo nei bambini (IOM 2001). Lo studio condotto dallo IOM, tuttavia, prese nota della possibilità di tale legame e raccomandò che venissero condotti ulteriori studi. Una seconda revisione dello IOM (IOM 2004), recentemente pubblicata, sembra avere abbandonato la raccomandazione iniziale e sembra pure allontanarsi dagli scopi dell’ Accademia Americana di Pediatria. E’ difficile comprendere questo atteggiamento, vista l’esiguità delle nostre attuali conoscenze riguardo alla tossicocinetica e alla tossicità sullo sviluppo neurologico del thimerosal, un composto che è stato (e continuerà ad essere) iniettato in milioni di neonati e bambini.

Le scoperte chiave del presente studio sono le differenze nella cinetica di disposizione e nei tassi di de-metilazione del thimerosal e del MeHg. Di conseguenza, MeHg non costituisce un appropriato termine riferimento nello stabilire quali siano i rischi associati all’esposizione di Hg proveniente da thimerosal. Al fine di consentire una interpretazione significativa dei potenziali effetti dell’immunizzazione con vaccini contenenti thimerosal sullo sviluppo di neonati e bambini, è necessario conoscere, al più presto possibile, la bio-trasformazione del thimerosal, l’identità chimica delle specie contenenti Hg nel sangue e nel cervello, e il potenziale neurotossico del thimerosal integro e dei suoi vari prodotti di bio-trasformazione, incluso l’etil-mercurio. Se dobbiamo rispondere ai timori dell’opinione pubblica riguardo alla sicurezza delle immunizzazioni per l’infanzia, queste informazioni sono indispensabili.

Comparison of Blood and Brain Mercury Levels in

Infant Monkeys Exposed to Methylmercury or

Vaccines Containing Thimerosal

Thomas M. Burbacher, Danny D. Shen, Noelle Liberato,

Kimberly S. Grant, Elsa Cernichiari, and Thomas Clarkson

doi:10.1289/ehp.7712 (available at http://dx.doi.org/)

The National Institute of Environmental Health Sciences

National Institutes of Health

U.S. Department of Health and Human Services

ehponline.org

Online 21 April 2005

Comparison of Blood and Brain Mercury Levels in Infant Monkeys Exposed to

Methylmercury or Vaccines Containing Thimerosal

Thomas M. Burbacher, Ph.D.a,c,d*, Danny D. Shen, Ph.D.b, Noelle Liberato, B.S. a,c,d,

Kimberly S. Grant, Ph.D.a,c,d, Elsa Cernichiari, M.S. e, and Thomas Clarkson, Ph.D. e

Departments of Environmental and Occupational Health Sciences,a

School of Public Health and Community Medicine,

Departments of Pharmacy and Pharmaceutics b, School of Pharmacy,

Washington National Primate Research Center,c and

Center on Human Development and Disability,d

University of Washington, Seattle, Washington 98195 USA

Department of Environmental Medicinee , University of Rochester School of Medicine,

Rochester, New York 14642 USA

Tables: 4

Figures: 7

*To whom all correspondence should be addressed:

Department of Environmental and Occupational Health Sciences

1705 NE Pacific Street

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University of Washington

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