I geni dell'immunoterapia

Genenta punta a una cura a base di staminali geneticamente modificate per produrre una molecola con azione antinfiammatoria e antitumorale

Il sistema immunitario è diventato la star della medicina presente e futura: sono molte le terapie che cercano di sfruttare le difese dell’organismo umano per combattere diverse malattie, prima fra tutte quell’insieme variegato di condizioni che va sotto il nome di cancro. L’immunità oncologica è ormai considerata a tutti gli effetti la quarta via – dopo chirurgia, chemio e radioterapia – che la ricerca scientifica ha saputo aprire e iniziato a percorrere, anche se di strada ce ne è ancora tanta davanti. Il sistema immunitario però si può sfruttare in tanti modi e in Italia ci sono realtà che hanno deciso di abbinare a questo approccio un’altra strategia di ultima generazione, la terapia genica.

Il mix delle due innovazioni è l’immunoterapia genica, nata a parte dalle ricerche effettuate da Luigi Naldini, direttore dell’Istituto San Raffaele-Telethon per la terapia genica (TIGET) e della divisione di medicina rigenerativa, cellule staminali e terapia genica dell’Ospedale San Raffaele di Milano.

Potenza dei lentivirus

Dall’incontro tra il genetista e quello che potrebbe essere definito un innovatore seriale, Pierluigi Paracchi, è nata invece l’azienda che si impegna a portare sul mercato l’intuizione nata nei laboratori milanesi. «Quando ho incontrato Naldini e lui mi ha raccontato la scienza su cui stava lavorando, ho immaginato subito le enormi potenzialità industriali della sua ricerca. Ho quindi messo sul piatto le mie competenze “bio” imprenditoriali e su queste due componenti, scienza e imprenditoria, abbiamo deciso di fondare Genenta», racconta Paracchi che è amministratore delegato dell’azienda.

Il fiuto di Paracchi per i buoni affari nel campo delle scienze della vita lo guida da decenni alla scoperta della realtà in cui investire. Poco prima di incontrare Naldini aveva investito in una promettente azienda biotech italiana, EOS, poi venduta alla statunitense Clovis Oncology per 420 milioni di dollari. Così nel 2014 può gettarsi in questa nuova avventura: «Fino a quel momento avevo lavorato a progetti per farmaci a base di piccole molecole, ma con Genenta dobbiamo affrontare una complessità maggiore perché lavoriamo su geni e cellule. Nello specifico abbiamo una strategia antitumorale basata su un approccio di gene therapy ex-vivo», sottolinea Paracchi. Con lui e Naldini, soci dell’azienda sono anche l’Ospedale San Raffaele , di cui di fatto l’azienda è una start-up, Bernhard Gentner, ematologo e ricercatore all’Ospedale San Raffaele e presso l’Istituto San Raffaele-Telethon per la terapia genica.

Ma come funziona il sistema messo a punto da Naldini? l’idea è armare con uno specifico gene le cellule staminali, indifferenziate, del midollo osseo. Quando queste staminali si differenziano, in particolare in specifici monociti e macrofagi, e si infiltrano nei tumori, producono una proteina, l’interferone-A, capace di contrastare il tumore. l’interferone, prodotto dall’organismo umano in risposta alle infezioni è già in uso in alcune terapie ma in maniera limitata a causa della sua tossicità. Tuttavia nel caso della terapia messa a punto da Genenta, le cellule staminali sono state programmate in modo che la sostanza sia rilasciata solo dove serve, limitando in questo modo gli effetti collaterali.

Quello che rende unica la strategia di Genenta è l’uso di un lentivirus, l’HIV per intendersi, opportunamente “smontato” in modo da non essere nocivo pur mantenendo la sua capacità di introdursi con successo nelle cellule e di integrarsi nel loro DNA. «Il virus viene modificato in modo da contenere le istruzioni per produrre l’interferone e alcuni altri codici necessari per azionare la terapia proprio in prossimità del tumore», spiega Paracchi.

E che l’uso dei lentivirus sia efficace lo dimostrano i risultati ottenuti da Naldini nella terapia di alcune malattie rare che hanno portato alla registrazione della prima terapia genica al mondo, Strimvelis, realizzata grazie alla partnership dell’Istituto San Raffaele-Telethon per la terapia genica con l’azienda farmaceutica GSK. Ma questa volte Genenta ha messo nel mirino il tumore, iniziando da quelli del sangue, mielomi e linfomi, per poi allargarsi anche a quelli solidi, come il cancro della mammella o della prostata. Grazie al primo round di finanziamento, con cui sono stati raccolti dieci milioni di euro, Genenta è riuscita a produrre tutti i dati necessari per iniziare la sperimentazione clinica, sui pazienti.

Alleanze strategiche

Tuttavia per arrivare a questa fase dello sviluppo una piccola start-up ha bisogno di stringere alleanze. Come quella con Mol-Med, altra realtà biotech milanese, che produrrà per Naldini e colleghi il necessario per la realizzazione del primo studio sul mieloma multiplo. «Nella prima metà del 2018 partirà uno studio di fase 1-2, che valuterà la sicurezza e l’efficacia dell’azione locale dell’interferone», spiega ancora Paracchi. «Si parte al San Raffaele, dove l’esperienza nella terapia genica è ormai decennale, ma verranno coinvolti altri centri».

Per entrare nella fase più avanzata di sviluppo, lo spin-out milanese ha cercato partnership industriali importanti, come quello con Amgen, la più grande biotech al mondo: con loro i ricercatori italiani porteranno avanti una serie di studi per aumentare il numero di tumori da aggredire con l’immunoterapia genica. «La nostra è una piattaforma e la terapia genica ex-vivo può essere pensata anche in combinazione con altri approcci immunoterapici, come quello che coinvolge i checkpoint», va avanti l’amministratore delegato. Si tratta dei farmaci immunologici più famosi, gli unici finora ad essere entrati nella pratica clinica. La quarta via è ormai tracciata e la terapia di Genenta, da sola o in combinazione, promette di essere uno strumento importante per risvegliare il sistema di autodifesa dell’organismo e convincerlo a combattere contro il cancro.

 Fonte: Le Scienze 588 (Agosto 2017)  

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